Nucleic acid-based therapies in modulating gene expression in cardiovascular diseases. The key role of inhibiting PCSK9 gene expression

Przedmiot badań Choroby sercowo-naczyniowe o podłożu miażdżycowym pozostają główną przyczyną śmiertelności na świecie, a hipercholesterolemia jest ich kluczowym, modyfikowalnym czynnikiem ryzyka. Białko PCSK9 odgrywa krytyczną, negatywną rolę w regulacji homeostazy cholesterolu poprzez indukowanie wewnątrzkomórkowej, lizosomalnej degradacji receptorów dla lipoprotein o niskiej gęstości na powierzchni hepatocytów. W obliczu ograniczeń tradycyjnej farmakoterapii, takich jak powszechna nietolerancja statyn, brak odpowiedniej odpowiedzi na ezetymib oraz zjawisko utrzymującego się ryzyka resztkowego, rozwój innowacyjnych strategii terapeutycznych stał się priorytetem. Celowanie w szlak PCSK9 za pomocą leków opartych na kwasach nukleinowych stanowi obecnie jeden z najbardziej obiecujących i dynamicznie rozwijających się obszarów współczesnej kardiologii molekularnej oraz farmakogenomiki. Cel badań Głównym celem niniejszej pracy przeglądowej jest wszechstronna analiza, usystematyzowanie i krytyczna ocena ewolucji metod molekularnego celowania w szlak PCSK9 z wykorzystaniem kwasów nukleinowych. Praca ma na celu zestawienie klinicznie zatwierdzonych technologii interferencji RNA i oligonukleotydów antysensownych z nowatorskimi podejściami opartymi na edycji genomu (takimi jak system CRISPR/Cas9 oraz edytory zasad – base editing) i modyfikacjach epigenetycznych. Szczególnym celem jest wykazanie unikalnego potencjału farmakologicznego i biologicznego peptydowych kwasów nukleinowych jako innowacyjnej, wysoce specyficznej alternatywy dla klasycznych analogów kwasów nukleinowych w precyzyjnej terapii hipercholesterolemii. Materiał i metody Niniejsza praca stanowi przegląd narracyjny (narrative review) literatury dotyczącej terapii celowanych w PCSK9. Wyszukiwanie przeprowadzono w bazach PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science i Cochrane Library w okresie od stycznia do czerwca 2026 r. Analizie poddano kluczowe prace oryginalne, badania kliniczne i metaanalizy z ostatniej dekady. Strategia wyszukiwania obejmowała słowa kluczowe (m.in. „PCSK9”, „terapie kwasami nukleinowymi”, „CRISPR/Cas9”, „PNA”), przy czym z przeglądu wykluczono opisy przypadków, abstrakty konferencyjne oraz artykuły popularnonaukowe. Wykorzystanie narzędzi sztucznej inteligencji Ryciny [2–4] zostały przygotowane przez autorów z wykorzystaniem narzędzia sztucznej inteligencji ChatGPT, model GPT-5.5 Thinking, OpenAI, w celu opracowania schematów ilustracyjnych. Autorzy przygotowali założenia merytoryczne oraz treść rycin, a następnie zweryfikowali i zmodyfikowali wygenerowane obrazy pod kątem poprawności naukowej. Ryciny mają charakter schematyczny. Autorzy ponoszą pełną odpowiedzialność za końcową treść rycin. Wyniki Analiza zgromadzonego piśmiennictwa wskazuje na wyraźną ewolucję strategii terapeutycznych. Klinicznie zatwierdzone metody oparte na RNA pozwalają na skuteczną, odwracalną redukcję poziomu białka PCSK9 przy korzystnym profilu bezpieczeństwa, jednak wymagają regularnego podawania dawek podtrzymujących. Z kolei technologie edycji genów (CRISPR/Cas9) wykazują w badaniach przedklinicznych potencjał do trwałej dezaktywacji genu PCSK9. Ich rozwój jest jednak spowalniany przez obawy dotyczące nieodwracalności wprowadzonych zmian, ryzyka mutagenezy nieswoistej (off-target) oraz immunogenności. Na tym tle interesującą, eksperymentalną alternatywę stanowią peptydowe kwasy nukleinowe (PNA). Dzięki pseudopeptydowej budowie wykazują one odporność na degradację enzymatyczną i wysokie powinowactwo do sekwencji docelowych, hamując ekspresję PCSK9 na poziomie transkrypcji i translacji. Niemniej, potencjał translacyjny PNA pozostaje ograniczony przez wyzwania w transporcie komórkowym, ryzyko niespecyficznych interakcji oraz możliwość cytotoksyczności wynikającej z ich wewnątrzkomórkowej akumulacji. Wnioski Postęp w dziedzinie terapii opartych na kwasach nukleinowych znacząco poszerza perspektywy leczenia chorób układu krążenia. Podczas gdy zatwierdzone już metody oparte na RNA oferują skuteczną, lecz przemijającą kontrolę profilu lipidowego, technologie edycji genów oraz inhibitory PNA wykazują potencjał do długotrwałej redukcji poziomu cholesterolu LDL. Choć te innowacyjne rozwiązania dają nadzieję na poprawę problemu braku współpracy ze strony pacjenta (ang. compliance) w przewlekłej farmakoterapii, należy podkreślić ich wczesny, badawczy etap rozwoju. Perspektywa wykorzystania unikalnych właściwości PNA i narzędzi edycji genomu w medycynie precyzyjnej będzie zależeć od rozwiązania kluczowych barier translacyjnych, w tym optymalizacji wewnątrzkomórkowego dostarczania leków, a także wyeliminowania ryzyka cytotoksyczności i długoterminowych efektów nieswoistych (off-target).